Investigación LAM en España
Introducción
La linfangioleiomiomatosis (LAM) es una enfermedad rara que aparece casi exclusivamente en mujeres en edad fértil y se caracterizada por la destrucción progresiva del tejido pulmonar. Las células LAM presentan mutaciones de pérdida de función de los genes supresores tumorales tuberous sclerosis complex 1 y 2 (TSC1/2), por lo que muestran activación anómala de la vía de señalización mediada por mechanistic target of rapamycin (mTOR). LAM puede aparecer de forma esporádica (sin historia familiar de la enfermedad) o asociada a la Esclerosis Tuberosa (TSC). En los casos esporádicos, mutaciones en TSC2 son adquiridas por error de forma somática en algún tipo celular. En el caso TSC, mutaciones en TSC1 o TSC2 son heredadas o bien generadas durante las primeras fases del desarrollo del individuo.
La inhibición de mTOR mediante rapamicina o rapálogos ha demostrado beneficio clínico significativo en gran parte de las pacientes. Sin embargo, no todas las pacientes responden del mismo modo y, más aún, el origen tisular de las células LAM permanece desconocido. Diversas evidencias sugieren que las células LAM tienen su origen en un tejido o órgano diferente al del pulmón y que a través del sistema linfático o la sangre llegan hasta él.
AELAM e investigación en España
En España existe un consorcio de investigación que agrupa el esfuerzo de profesionales clínicos y científicos básicos dirigido a dar respuesta a la cuestiones principales respecto a la cura y origen de LAM. La investigación se financia en parte gracias a la aportación de AELAM mediante un convenio establecido con el Instituto Catalán de Oncología (ICO) – Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL, L’Hospitalet del Llobregat) (Dr. Miguel Angel Pujana). De forma complementaria, durante los años 2015-2016, la investigación se ha financiado mediante la obtención de un proyecto competitivo de la Fundación Isabel Gemio, “Todos Somos Raros, Todos Somos Únicos” (Dr. Álvaro Casanova, Hospital Universitario de Henares) y a través de la bolsa de viajes de la Red Temática de Investigación Cooperativa en Cáncer (RTICC). Además cabe destacar que parte de la investigación se lleva a cabo gracias a la colaboración de la Unidad de Cribado de Fármacos del “National Center for Advancing Translational Sciences” (NCATS) del Instituto Nacional de Salud (NIH, EEUU), liderada por el doctor Dr. Marc Ferrer. El equipo clínico involucrado en las investigaciones se completa con los Dres. Julio Ancochea y Claudia Valenzuela (Hospital La Princesa), Dras. Rosalía Laporta y María Piedad Ussetti (Hospital Universitario Puerta del Hierro), Dra. María Molina-Molina (Hospital Universitario de Bellvitge), Dr. Antonio Xaubet (Hospital Clínico de Barcelona) y Dr. Antonio Roman (Hospital Vall d’Hebron).
¿Qué líneas de investigación se llevan a cabo con el soporte de AELAM?
- Nuevas terapias.
El uso de rapamicina o rapálogos impide la progresión de la enfermedad pero no elimina por completo las células LAM. Además, existen pacientes que toleran relativamente mal la administración de inhibidores de mTOR. Por ello, con el objetivo de mejorar la cura de la enfermedad, investigadores del ICO-IDIBELL y en colaboración con el NCATS-NIH llevan a cabo un cribado de nuevas estrategias terapéuticas. Hasta la fecha se han evaluado más de 5.000 fármacos o compuestos en modelos celulares de LAM y, gracias ha ello, se han identificado posibles alternativas al uso de rapamicina o que en combinación con ésta mejoren la cura. El proyecto se haya en fase de validación con modelos celulares adicionales para posteriormente evaluar el beneficio clínico en modelos animales.
- Nuevas biomarcadores.
Se ha propuesto que la medida en sangre del factor angiogénico VEGF-D posee valor diagnóstico para la enfermedad, así como que también podría ser útil en la monitorización de su progresión. Sin embargo la medida de VEGF-D es variable y no existen herramientas estandarizadas clínicamente. Con el objetivo de identificar biomarcadores adicionales que proporcionen información biológica relevante sobre la enfermedad, investigadores del ICO-IDIBELL, Hospital Vall d’Hebron (Dr. Antonio Roman) y el conjunto del equipo clínico han iniciado el estudio de muestras sanguíneas de más de 70 pacientes. Dicho estudio pretende identificar metabolitos y proteínas que sean específicas del diagnóstico y/o progresión de LAM.
Gran avance en el estudio de biomarcadores para el diagnóstico de LAM. – AELAM
- Origen de LAM.
Como hemos mencionado anteriormente, se halla relativamente aceptada la idea de que el origen de las células LAM no se haya en el propio pulmón. Dado que la identificación de su origen podría mejorar la prevención y cura de la enfermedad, investigadores del ICO-IDIBELL y el conjunto del equipo clínico analizan genéticamente otras patologías presentes en dichos pacientes. En concreto, se analizan tumores de mama y su posible relación con LAM. El cáncer de mama que metastatiza a pulmón se asemeja en algunas características moleculares con LAM. Además, con el fin de evaluar un posible origen de la enfermedad, en el ICO-IDIBELL se está desarrollando un nuevo modelo animal mediante la deleción específica del gen Tsc2 en el epitelio de la mama de ratonas.
- Riesgo de cáncer.
Dado que el origen de LAM de halla seguramente en tejidos hormono-dependientes, los investigadores del ICO-IDIBELL en colaboración con el equipo clínico y el Servicio de Epidemiología del Cáncer del Centro Nacional de Epidemiología del Instituto de Salud Carlos III (Dra. Marian Pollán) llevan a cabo un estudio internacional centrado en el análisis de la proporción de casos de cáncer de mama entre las pacientes LAM. Nueve países han aceptado participar en este estudio a través de sus asociaciones de pacientes y/o referentes clínicos. La consecución de dicho estudio mejorara el conocimiento sobre la enfermedad, su origen y posibles comorbilidades.
Ensayo promovido por la Dra. Vera Krymskaya, de la Universidad de Pensilvania.
El propósito de este estudio es verificar si la simvastatina se puede tomar con seguridad en pacientes con LAM esporádica o LAM asociada a Esclerosis Tuberosa que ya están siendo tratadas con everolimus o sirolimus durante al menos tres meses. Este es el primer paso en el estudio de la simvastatina como un medicamento que puede ayudar a las pacientes, al actuar sobre el crecimiento y la supervivencia de las células que componen las lesiones pulmonares. Las pacientes elegibles estarán cuatro meses en seguimiento.
Más información del ensayo, aquí.
Ensayo SAIL. 2012-2016
Ensayo promovido por la Dra. Elizabeth Henske, del Brigham and Women’s Hospital de Boston, MA.
El objetivo de este estudio es verificar la tolerancia de la combinación de Sirolimus e Hidroxicloroquina.
Más información del ensayo, aquí.
Ensayo promovido por el Dr. Tony Eissa de la Universidad de Texas, y la colaboración de la Universidad de Cincinnati, para estudiar la tolerancia de Saracatinib en pacientes con LAM.
Las mujeres que participen tomarán el fármaco durante cuatro semanas y después, otras cuatro no lo tomarán, será un seguimiento de ocho semanas. Este fármaco ha sido probado en pacientes con ciertos tipos de cáncer, pero no está actualmente aprobada por la FDA. Saracatinib puede ser beneficioso en el cáncer por prevenir el crecimiento, movimiento y la invasión de las células cancerosas. El uso de saracatinib para tratar la LAM se considera experimental. Las pruebas preliminares ya realizadas sugieren que el fármaco del estudio, saracatinib, puede suprimir ciertas sustancias en los pulmones de pacientes con LAM por lo tanto puede ser eficaz ralentizando la progresión de la enfermedad.
Más información del ensayo, aquí.
Ensayo TRAIL. 2011-2014
Ensayo promovido por el Dr. Frank McCormack de la Universidad de Cincinnati, USA, con un fámaco cuyo principio activo es el Letrozol.
El TRAIL es un estudio multicéntrico de la inhibición de la aromatasa en la Linfangioleiomiomatosis. Tendrá una duración de dos años. Se llevará a cabo con sesenta participantes, todas ellas mujeres post-menopaúsicas que hayan sido diagnosticadas de LAM.
Según el Dr. Frank McCormack, el Letrozol, es un inhibidor de la aromatasa no esteroideo, que se usa como terapia tras la cirugía del cáncer mama hormonodependiente. Los inhibidores de la aromatasa bloquean la síntesis de estrógenos, disminuyendo el nivel de los mismos en suero y frenando así el crecimiento de las células receptoras de estrógeno.
Al igual que el cáncer de mama, LAM parece estar modulada por hormonas, y quieren estudiar si el Letrozol puede minorar el ratio de avance de las células LAM en los pulmones de las pacientes, de modo que minore el deterioro de la función pulmonar.
Los investigadores aprovecharán la red de centros creada por The LAM Foundation a lo largo de los EE.UU., para llevar a cabo este estudio. Se incluyen como miembros adicionales al equipo de Cincinnati, la Dra. Lisa Young, el Dr. Brent Kinder y Tammy Roads, como Directora del proyecto.
Más información del ensayo, aquí.
Ensayo MILES 2007-2010
En Diciembre de 2006 se inicia en Estados Unidos este ensayo clínico con un fármaco denominado Rapamune, también conocido como Rapamicina, cuyo principio activo es el Sirolimus, dirigido por el Dr. Frank McCormack de la Universidad de Cincinnati y promovido por The LAM Foundation y con una duración estimada de tres años.
Se cree que el Sirolimus puede restituir la función pulmonar de las pacientes con Linfangioeliomiomatosis , debido a que se ha demostrado, en un estudio anterior, que reduce el tamaño de los tumores renales, angiomiolipomas, habituales en las mujeres con LAM. En Mayo de 2015 la FDA, agencia estadounidense del medicamento, aprueba este fármaco como tratamiento para la Linfangioleiomiomatosis.
CONCLUSIONES del Ensayo MILES publicadas el 16 de Marzo de 2011 en el New England Journal of Medicine (NEJM). :
El tratamiento durante un año con sirolimus, también conocido como rapamicina, ha demostrado una pequeña pero significativa mejoría en el FEV1. Como conclusión, en las pacientes con LAM, el Sirolimus estabiliza la función pulmonar, reduce los niveles de VEGF-D , y está asociado con una reducción de los síntomas y mejora de la calidad de vida. La terapia con Sirolimus puede ser útil para un determinado grupo de pacientes con LAM.
Además de los resultados del ensayo, el NEJM también ha publicado una editorial que destaca el estudio y el papel de The LAM Foundation en los avances de la investigación.
En 2003 se llevó a cabo un primer estudio con Rapamune, más orientado a evaluar su efecto en los angiomiolipomas que en lo relativo a la función pulmonar, que suele ser el mayor problema en afectadas con LAM. Se estudiaron 25 pacientes entre los que se encontraban tanto hombres como mujeres, afectados por Esclerosis Tuberosa y algunas de las mujeres también por LAM. Se constató que el Sirolimus producía una reducción del tamaño de los tumores renales, si bien al suspender el tratamiento volvían a crecer. No se pudo extraer ninguna conclusión sobre el efecto del Rapamune en la función pulmonar. Además, debido al pequeño número de casos de este estudio, no se pudieron valorar los efectos secundarios.